Chemotherapie kann Mutationen verursachen, die zu einem Rückfall der Kinderleukämie führen

Die Chemotherapie hat dazu beigetragen, die akute lymphatische Leukämie (ALL) zu einer der überlebensfähigsten Krebserkrankungen im Kindesalter zu machen. Jetzt haben Forscher in den USA, Deutschland und China gezeigt, wie ein Chemotherapeutikum namens Thiopurin zu Mutationen führen kann, die Patienten anfällig für Rückfälle machen. Die Arbeit erscheint heute im Magazin Natur Krebs.

Die Forschung liefert den ersten direkten genetischen und experimentellen Nachweis bei Krebs im Kindesalter, dass arzneimittelresistente Mutationen durch Chemotherapie induziert werden können und nicht immer bei der Diagnose vorhanden sind.

„Die Ergebnisse stellen einen Paradigmenwechsel im Verständnis der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen dar“, sagte Jingwei Zhang, Ph.D., Abteilung für Computerbiologie am St. Jude Children’s Research Hospital. „Die Ergebnisse legen auch mögliche Behandlungsstrategien für alle Patienten mit Rückfall nahe, einschließlich eines Screenings, um diejenigen zu identifizieren, die eine zusätzliche Thiopurintherapie vermeiden sollten.“

Zhang ist Co-Autor der Studie mit Bin-Bing Zhou, PhD, vom Shanghai Children’s Medical Center. und Renate Kirchner Schwab, MD, Charité-Universität Deutsche Zeitung Berlin.

Die Wurzeln des Rückfalls

Während 94 % der St. Jude-Patienten mit ALL die letzten fünf Jahre überleben, bleibt ein Rückfall weltweit die häufigste Todesursache bei Kindern und Jugendlichen mit ALL.

Diese Studie umfasste alle Proben, die von allen pädiatrischen refraktären Patienten in den Vereinigten Staaten, China und Deutschland gesammelt wurden. Die Forscher analysierten mehr als 1.000 Proben, die von Patienten zu verschiedenen Behandlungszeiten gesammelt wurden, darunter Proben von 181 Patienten, die bei Diagnose, Genesung und Rückfall gesammelt wurden.

Co-Erstautor Samuel Brady, PhD, von St. Jude’s Computational Biology, identifizierte eine Mutationssignatur, die bei der Entschlüsselung des Prozesses half. Mutationssignaturen spiegeln die Geschichte genetischer Veränderungen in Zellen wider.

Brady und Kollegen haben die erhöhte Thiopurin-induzierte Mutation mit Genen wie MSH2 in Verbindung gebracht, die bei Leukämie transformiert werden. Die Mutationen unterbrachen einen DNA-Reparaturprozess, der als Mismatch-Reparatur bezeichnet wird, und machten ALL resistent gegen Thiopurin. Diese Kombination führte zu einer 10-fachen Zunahme aller Mutationen, einschließlich einer Veränderung des TP53-Tumorsuppressorgens. Die Mutation TP53 R248Q verstärkte die Resistenz gegen mehrere Chemotherapeutika, darunter Vincristin, Daunorubicin und Cytarabin.

Cho und Kollegen replizierten in vitro an zwei Zelllinien TP53-Mutationen, die durch Thiopurin- und Chemotherapieresistenz induziert wurden. Die Forschung lieferte den ersten direkten genetischen und experimentellen Nachweis von Chemotherapie-induzierten Arzneimittelresistenzmutationen. „Diese Studie ändert nicht nur unsere Behandlungsüberlegungen, sondern öffnet auch die Tür zur mechanistischen Untersuchung, wie eine fehlerhafte Reparatur arzneimittelresistente Mutationen erzeugt“, sagte Zhou.

Die Rolle der Chemotherapie bei Rückfällen

Forscher schätzen, dass behandlungsbedingte Mutationen bei 25 % der Rückfallfälle bei Kindern eine Rolle spielen. Acht Prozent der Patienten in dieser Studie wiesen Hinweise auf einen Mismatch-Repair-Imprint im Zusammenhang mit Thiopurin auf.

„In Zukunft könnte es möglich sein, das Knochenmark während der Behandlung zu überwachen, um diese Mutationssignale früh genug zu erkennen, um Risikopatienten zu identifizieren, die Kandidaten für neue Therapien wie CAR-T-Zellen sein könnten“, sagte Zhang. Die Forscher betonten jedoch, dass die Vorteile der Thiopurin-Behandlung die Risiken überwiegen, und stellten fest, dass die meisten Patienten nicht von den Thiopurin-induzierten Mutationen betroffen sind.

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Autoren und Finanzierung

Andere frühe Autoren sind Fan Yang, Zhao Tang, Huying Sun und Lijuan Du, alle von der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Die anderen Autoren sind Malwin Prominent, Arend von Stackelberg und Cornelia Eckert von der Charite-Universitätsmedizin; und Yao Chen, Huochun Fang, Xiaomeng Li, Jiaoyang Cai, Lixia Ding, Tianyi Wang, Shuhong Shen, Hongzhuan Chen, Caiwen Duan, Yu Liu, Hui Li und Benshang Li von der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; und Xiaotu Ma, Pandurang Kolekar, Omkar Pathak und Jeffrey Kelko von St. Jude.

Die Forschung wurde teilweise von der National Natural Science Foundation of China finanziert; Chinas nationales Forschungs- und Entwicklungsprogramm; Shanghai-Aufsteiger-Programm; Deutsche Kinderkrebsstiftung und ALSAC, St. Jude’s Fundraising- und Outreach-Organisation.