T-Zellen gegen bösartige Hirntumore einsetzen – ScienceDaily

Zelluläre Immuntherapien, die spezifisch auf Malignome abzielen, gelten als vielversprechender Ansatz in der Krebsmedizin. Die primäre Voraussetzung für diese Art der gezielten Immuntherapie ist jedoch die Identifizierung von Zielmolekülen, die ausschließlich in Krebszellen vorkommen und vom Immunsystem erkannt werden.

Bösartige Gliome sind unheilbare Hirntumore, die sich auf das Gehirn ausbreiten und durch eine Operation nicht vollständig entfernt werden können. „Gliome sind schwer zu behandeln und das Fehlen geeigneter Zielstrukturen stellt eine große Herausforderung für die Entwicklung von Immuntherapien dar“, erklärt Lucas Bonci, Immunologe am DKFZ und Arzt am Universitätsklinikum Mannheim (UMM).

Mit einem experimentellen Mausmodell haben Bonci und sein Team nun erstmals gezeigt, dass gentechnisch veränderte T-Zellen, die auf neoplastische Liganden abzielen, zur Behandlung von Gliomen eingesetzt werden können.

Tumorneoplasien entstehen durch genetische Mutationen in Krebszellen, die zu strukturellen Veränderungen der produzierten Proteine ​​führen. Daher kommen sie ausschließlich in Krebszellen vor. Mithilfe des Vorhersagemodells identifizierten Bonci und sein Team ein Fragment des CIC-Proteins (Capequa Transkriptionelle Hemmung) als vielversprechende Zielstruktur für T-Zell-Angriffe; Etwa 2% aller Gliome weisen eine rezidivierende Mutation in diesem Protein auf.

Mit CIC-Neoepitop geimpfte Mäuse entwickelten eine Population von T-Helferzellen, die als Reaktion auf das Impfstoffpeptid ein hohes Maß an Aktivierung zeigten. Die Forscher nutzten spezifisch aktive T-Zellen, um das Gen für den T-Zell-Rezeptor (TCR) zu isolieren, der für die Epitoperkennung verantwortlich ist.

Anschließend transferierten sie das isolierte TCR-Gen in die Zellen und konnten so große Mengen „transgener“ T-Zellen in einer Petrischale züchten, die alle einen identischen hochaktiven TCR enthielten, der auf das neue Endosom CIC abzielte.

Um die Wirksamkeit zu untersuchen, injizierten die Forscher genetisch veränderte Zellen direkt in die Ventrikel des Gehirns von Mäusen mit Gliomen. In Kombination mit Strahlentherapie hat die T-Zell-Therapie bei einigen Tieren zur Abstoßung von Gliomen geführt.

„Hier haben wir erstmals in einem experimentellen Modell gezeigt, dass eine Behandlung mit neuen antigenspezifischen transgenen Zellen gegen Gliome wirksam sein kann“, erklärt Michael Killian, Erstautor der Studie. „Solche neuen rezeptorspezifischen TCR-transgenen T-Zellen könnten in Zukunft bei Krebspatienten eingesetzt werden, die nicht mit CAR-T-Zellen behandelt werden können“, fügte er hinzu.

T-Zellen des chimären Antigenrezeptors (CAR), die bereits für die Behandlung von Patienten mit B-Zell-Leukämie zugelassen sind, können Tumorantigene auf der Oberfläche von Krebszellen angreifen. Diese Proteine ​​kommen jedoch meist nicht ausschließlich in Krebszellen vor, sodass CAR-T-Zellen auch gesundes Gewebe zerstören können.

Im Gegensatz dazu können TCR-transgene T-Zellen mutierte Proteine ​​aus dem Inneren der Zelle angreifen, die an der Zelloberfläche durch spezielle Präsentationsmoleküle, die als Proteine ​​des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) bekannt sind, exponiert werden müssen. Die meisten T-Zellen reagieren nur auf Antigene, die von MHC-Molekülen präsentiert werden. Um auf den Menschen übertragbare Ergebnisse zu erzielen, mussten Lukas Bunse und sein Team mit Mäusen arbeiten, die für menschliche MHC-Moleküle gentechnisch verändert wurden.

„Unsere Arbeit zeigt, dass TCR-transgene T-Zellen auch zur Behandlung von Patienten mit Hirntumoren eingesetzt werden können“, sagt Michael Platten, Leiter der Klinischen Kooperationsstelle Neuroimmunologie und Hirntumoren am DKFZ und Ärztlicher Direktor der Klinik für Neurologie der Universität Krankenhaus Mannheim. . Gemeinsam mit Wolfgang Wick, Ärztlicher Direktor der Klinik für Neurologie der Medizinischen Hochschule Heidelberg, hoffen Platten und das Team von Neuroonkologen, ähnliche Ansätze zur Verbesserung der TCR-Therapie zu nutzen und in frühen klinischen Studien zu untersuchen.